猎云注：人类在和癌症的斗争道路上可谓是道阻且长、道阻且艰。近日美国和德国两个团队分别宣布了两项科研成果针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功。本文来自微信公众号：起点网，作者：王新凯。本文深度分析了在治疗癌症过程中的一些方法知识，分享给大家，转载请联系原作者授权。
刚刚，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功[1]！
Wu教授团队的临床试验结果显示[2]，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月内无复发！另外2人肿瘤仍然存在，在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失；另一团队的结果显示[3]，在13位接种疫苗的患者中，8人肿瘤完全消失且23月内无复发，其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，有2人出现肿瘤缩小，其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退！
这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究报道！两组团队的研究成果同时发表在 7月5日的《Nature》上！
癌细胞
癌症的治疗思路，听起来十分清晰简单，就是清除肿瘤细胞，同时保护健康细胞。然而想要做到这一点，科学家们已经是费尽了各种「心机」。
细胞因为发生了基因突变，出现不受控制地增殖分化，最终发展成为恶性肿瘤。在癌细胞表面存在着许多由突变基因编码的异常蛋白，按理说，这些异常蛋白应该被机体免疫系统及时识别，并引发免疫反应将癌细胞一举清除。
然而，由于肿瘤细胞发展迅速，极善伪装，而且不断突变，面对凶猛机智的肿瘤细胞，原本强大的免疫细胞也显得有些「力不从心」，甚至还会对一些肿瘤细胞「视而不见」。在肿瘤微环境中形成的免疫抑制，更是让免疫系统陷入「瘫痪」[4]。
虽然目前最前沿的免疫治疗疗法，能够改造对肿瘤细胞「不上心」的T细胞，使其重返战场，但是目前这种治疗方法也有着明显的缺陷和限制[5]。过度降低免疫应答门槛，自然会导致过度的免疫反应和各种炎症，而最受热捧的CAR-T技术目前也只对个别癌症的部分患者有效。
面对困局，也许应该另辟蹊径，以奇制胜。研究人员曾猜测，肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质，却无法引发免疫应答，原因可能是这些异常蛋白表达量不足以引发免疫反应。
科学家一直以来就期待着使用这些异常的蛋白质，作为制造癌症疫苗的抗原。而肿瘤基因组测序的开展，以及癌症免疫治疗的发展，使得该方法成为可能。2014年《Nature》杂志就曾经发表过[6]，在小鼠模型中使用肿瘤异常蛋白作为疫苗来增强免疫反应的研究，然而关于癌症疫苗的大多数临床研究都没有成功。
Wu教授团队在论文中提到，为了创建个性化疫苗，研究人员对每位患者的肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行了测序，以鉴定出肿瘤特异性突变，并确定相关的异常蛋白。然后，他们使用一种算法来分析和预测哪些异常蛋白可以更好地与MHC蛋白结合。
Wu教授团队个性化疫苗制备过程
Ugur Sahin团队个性化疫苗制备过程
在免疫应答过程中MHC蛋白参与抗原的识别和提呈。如果与MHC蛋白结合的抗原，能够被T细胞识别，则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。
经过一番努力，Wu教授等人为每位患者找到了20多种异常蛋白作为疫苗研发的新抗原；Ugur Sahin等人使用类似的方法，在每位患者中寻找10多个能够与MHC蛋白更好结合的新抗原，然后制造出对应的RNA药物。
在对患者手术切除肿瘤后，进行疫苗接种。令人惊喜的是，两个团队开发的疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的强烈应答！
CD8+T细胞（杀伤性T细胞），在受抗原刺激后分化出效应细胞和记忆细胞，前者能够特异性攻击带抗原的靶细胞，后者则对抗原具有记忆功能。而CD4+T细胞作为辅助性T细胞，可以分泌细胞因子，调节或者协助免疫反应。
Ugur Sahin团队疫苗接种前后核磁成像对比
临床试验的结果，正如文章开头提到的那样，大获成功！Wu教授团队的6名患者中，在接种疫苗后尽管有2名患者肿瘤出现复发，但随后经过PD-1抑制剂治疗均出现了完全缓解。Ugur Sahin团队接种疫苗效果不理想的患者中，有一位患者携带能够抑制MHC表达的基因突变，这也可能是肿瘤细胞逃脱免疫应答的一种机制。
Sahin指出，「疫苗接种后患者的肿瘤转移显著降低，而在发生肿瘤持续或复发的情况下，辅以PD-1抑制剂治疗则能够有效地对抗。」将疫苗和PD-1抑制剂结合使用，已经成为研究人员在接下来更大规模临床试验中的重点考虑。
疫苗和PD-1抑制剂结合（a,b 阻断PD-1通路的免疫治疗，激活T细胞对肿瘤细胞的攻击，但有可能出现癌症复发；c,d 疫苗治疗后，对于未消除的肿瘤或复发的情况，再结合PD-1抑制剂治疗，达到清除肿瘤的效果）
华盛顿大学肿瘤免疫学家Robert Schreiber说[1]，「我相信个性化疫苗将是一种新的方法。」同时他也表示，虽然论文中研究数量很少，也缺乏对照试验，但结果十分令人鼓舞。论文随附的评论文章作者、荷兰莱顿大学医学中心的Cornelis Melief认为，这可能是一个改变游戏规则的方法！
但是，肿瘤疫苗的发展仍然面临着一些挑战。毕竟这两个团队都花费了近三个多月的时间来研发出个性化疫苗，这可能会耽误许多癌症的治疗。当然，这个问题也会随着技术的成熟得到改善。对此Wu表示，接下来他们能够将时间缩短至6周以内。
此次发表的两项研究，已经证实了这种方法的巨大潜力。听起来为每一位癌症患者分别开发个性化疫苗，似乎是一件十分麻烦的事情，但是现在一些大的制药公司已经开始了相关试验。实际上，这种疗法并不比目前的其它各种疗法更复杂，况且肿瘤疫苗疗法还更加安全有效。
而个性化疫苗是否适用于其它类型的癌症，如何与其它疗法更好地结合，这些问题也将会随着接下来一大波临床研究的开展，而得到解答。
